协和神经肿瘤专栏
第118期
文章标题：分子胶质母细胞瘤（历史分级为 2 级和 3 级 IDH 野生型胶质瘤）的前瞻性 II 期临床试验初步探索性分析物
【编者按】
根据2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类， “分子胶质母细胞瘤“（分子胶母，Molecular glioblastoma, molGBM）是指那些在分子上具有IDH野生型特征，但组织病理学上却缺乏传统胶质母细胞瘤（GBM）典型特征（如微血管增生和/或坏死）的一类特殊亚型胶质瘤。在 之前这类特殊往往被归类于低级别胶质瘤，但回顾性数据表明其生存期与组织学胶质母细胞瘤（组织学胶母，Histologic glioblastoma）类似。考虑到既往molGBM相对组织学胶母往往接受更低强度治疗、其内部生存差异提示可能存在潜在的异质性、目前缺乏这类患者群体关于放疗的影像学反应和毒性的前瞻性数据，提示临床上迫切需要循证医学证据来指导molGBM的分类与最佳管理方案。基于此，来自MD Anderson的Jason T. Huse教授团队设计了针对molGBM的强化治疗（增加放疗剂量，允许同步/辅助化疗）+限制边缘外扩（≤1cm）的II期前瞻性临床试验以确定最佳治疗方案。
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这是一项针对分子GBM/非组织学GBM的单中心、单队列II期试验。
纳入标准为：年龄 ≥18 岁，在WHO 2021分类之前被诊断为IDH野生型胶质瘤、WHO2级或3级的患者符合条件。患者KPS评分≥70，且适合接受放疗。
排除标准为：患有多中心病变、既往有转移性疾病、和/或既往因脑肿瘤或软脑膜疾病接受过放疗或化疗的患者被排除在外。
参与者接受了对肉眼肿瘤体积(GTV)照射60Gy，对临床肿瘤体积(CTV)照射50Gy的放疗方案。允许在放疗时同步口服替莫唑胺化疗，随后进行辅助替莫唑胺治疗。
接受放疗时使用了以下参数：GTV包括肿瘤腔体和强化部分。CTV定义为从GTV扩展1-2厘米。并根据解剖边界进行调整：对于非强化肿瘤，边缘为距FLAIR定义的肿瘤GTV1厘米。参照图1，FLAIR定义的肿瘤如果超出了强化病变的均匀扩展范围，则通过非几何扩展覆盖。CTV区域照射剂量为50Gy，分30次照射，使用同步积分加量 (SIB) 技术。 计划肿瘤体积 (PTV) 60 Gy（分 30 次）仅在 GTV 基础上扩展 3 毫米，PTV 50 Gy在CTV基础上扩展3毫米。并允许使用调强放疗(Intensity modulated radiation therapy,IMRT)/ 旋转容积调强放疗(Volumetric modulated arc therapy，VMAT) 或质子治疗。
↑ 图1: 放疗方案
方法、结局和统计分析
本文提交了初步的探索性分析，包括方案允许的、与总生存期相关的生物标志物发现。利用Kaplan-Meier法估计生存曲线，生存/随访数据截止至2025年。计算了3年内的限制性平均生存时间(restricted mean survival time,RMST)。组间生存比较使用了对数秩检验 (log-rank test) 以及 RMST差异的双样本 Wald 检验，标准误通过 delta 方法获得。实施了单变量和多变量Cox比例风险模型来探索潜在的风险因素。患者的IDH突变状态首先通过免疫组化进行筛选，并下一代测序进行确认。表观遗传学分析是一个探索性终点，剩余组织被应用于DNA甲基化分析。
结果
从2019年到2023年， 共有25名患者按方案入组(图 2)。所有样本均经过了神经病理学家的第二次审查，其中2名最初诊断为较低级别疾病的患者，因被发现存在微小的微血管增生病灶被重新分类为WHO4级。最终分析队列包括23名患者。在这23名患者中，73.9%(17例)接受了同步放化疗(CRT)及辅助替莫唑胺(TMZ)化疗，另有8.7%(2例)接受了序贯放疗(RT)继以辅助TMZ化疗(表1)。在完成辅助TMZ化疗的患者中，9人完成了6-12个周期，10人完成了1-5个周期。所有患者均接受了预期的60 Gy处方剂量。
在治疗反应与毒性方面：
放射性坏死：有5例患者在RT后1至21个月不等的时间里，出现了无症状的影像学放射性坏死/治疗效应变化。
放疗期毒性：在RT期间，血细胞减少症仅发生在接受同步化疗的患者中。共有6名患者(26%)出现了淋巴细胞减少症(5例)、贫血(3例)或白细胞减少症 (2例) 。值得注意的是，3级或更高级别的淋巴细胞减少症仅在2例 (8.7%) 患者中观察到。
辅助期毒性：在RT后及辅助化疗阶段，另有10名患者出现了血细胞减少症。
在获得DNA甲基化数据的9例患者中 ，分析显示5例molGBM被归类为“间充质型IDH野生型GBM”。其余4例则被归类为其他不同实体，具体包括：成人型弥漫性高级别胶质瘤IDH野生型F亚型-新型 (1例)、对照脑桥组织 (1例)、H3 G34突变型弥漫性半球胶质瘤 (1例) 以及神经节胶质瘤 (1例) 。在5例间充质型病例中，3例的组织学分级为WHO 2级，2例为WHO 3级 。
↑ 表1: 试验患者特征和治疗
↑ 图2: 参与临床试验的患者配对图
在23名患者的队列中，中位随访期约为46.5个月，中位总生存期 (mOS) 为19.6个月(95% CI 15.7-31.5) (图 3A) 。基于DNA甲基化分析的分层结果显示，尽管molGBM队列的组织病理学特征相似，但不同分子亚型的生存期差异显著：被归类为间充质亚型(Mesenchymal)IDH野生型GBM的患者，其中mOS为 15.7个月 (95% CI 15.5-NA) 。被归类为其他表型（非间充质型）的病例，其mOS延长至 37.7个月 (95% CI 10.9-NA) (图 3B) 。两组间的3年限制性平均生存时间 (RMST) 差异也证实了这一点：间充质组（Mesenchymal-DNA）的3年RMST为17.4个月 (95% CI, 12.9-21.9) 。非间充质组 (Non-mesenchymal) 的3年RMST为28.6个月 (95% CI, 18.4-38.8) 。两组间的3年RMST差异为-11.2个月 (95% CI, -22.3至0.1; p=0.048)，接近统计学显著性 。从组织学分级来看，在整个队列中，WHO 2级患者的mOS为27.1个月 (95% CI 16-NA)，而WHO 3级患者的mOS为17.6个月 (95% CI 10.9-NA) 。在预后较差的间充质亚型内部，WHO 2级病例的OS范围 (15.5–27.1个月) 似乎比WHO 3级对应病例 (12–15.7个月) 更广 。在对总生存期 (OS) 进行的多变量分析中，调整了年龄、KPS、组织学分级和治疗方案后，各因素均未达到统计学显著性 (表 2) 。此外，同步放化疗与序贯治疗的比较在统计学上亦不显著，但需要指出的是，本研究的分析并未专门针对这一治疗差异进行效能设计。
↑图3 总体队列的总生存期（A）及按表观遗传学分层的亚组（分子胶质母细胞瘤间质型与非间质型）的总生存期（B）
讨论
本研究的初步探索性分析揭示了一个关键发现：分子胶质母细胞瘤 (molGBM) 内部存在显著的生物学异质性。尽管所有患者在组织学上均表现为“较低级别胶质瘤”，但DNA甲基化分层显示明显预后差异：被归类为“间充质亚型IDH野生型GBM”的患者，其中位总生存期(mOS)仅为15.7个月； 相比之下，被归类为“非间充质亚型”（即其他表型）的患者，其mOS增加了一倍以上，达到了37.7个月。这一发现强烈表明，对于molGBM患者，表观遗传学特征在预后价值和风险分层方面，可能高于传统的组织学分级 。
此外，本研究也证实了针对molGBM（这类非强化或轻微强化的胶质瘤）采用“缩小边缘放疗联合强化治疗”方案的可行性 。该方案即对肉眼肿瘤体积 (GTV)照射60Gy，对临床肿瘤体积(CTV)仅外扩1厘米照射50Gy，同时结合同步或/和辅助化疗。
本研究的局限性在于：molGBM作为一种罕见疾病导致样本量较小；用于表观遗传学分析的组织有限 ；以及在小队列中进行多变量分析存在过度拟合的风险。
本期译者
北京协和医院神经外科，清华大学医学院2017级MD/PhD在读学生徐占敖
本期编审
北京协和医院神经外科主任医师王裕教授，医学博士、留美博士后
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